文章信息
文章题目：Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1
期刊：Nature
发表时间：2022年10月20日
主要内容：中科院生物物理所的高璞团队、张立国团队和北京理工大学的高昂团队在Nature杂志上发表了文章Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1，报道了人源SLC19A1识别CDN、叶酸及抗叶酸等不同底物的分子基础，揭示了其独特且多样的底物识别机制，并鉴定了SLC和MFS家族的全新底物识别模式。该成果为开发新一代CDN类药物和抗叶酸类药物提供了新思路。
原文链接：http://doi.org/10.1038/s41586-022-05452-z
使用TransGen产品：
Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell (CD501)
研究背景
环二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs）作为一种信使分子，在自然界中广泛存在。哺乳动物细胞天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后，催化产生一种特异的CDN：2'3'-cGAMP，它可以结合并激活下游的接头蛋白STING，进而诱发广谱的免疫反应。除了2'3'-cGAMP外，病原菌分泌的多种CDN以及CDN类的抗癌药物，也都能激活STING并调节机体的免疫应答。有研究表明，溶质载体家族蛋白SLC19A1是关键的CDN转运蛋白，同时也是主要的叶酸和抗叶酸转运蛋白，部分抗叶酸药物被经常用于治疗一些自身免疫类疾病。由于SLC19A1能同时对这两类底物进行转运，并且对这两类底物的转运方式存在相互抑制，考虑到SLC19A1在CDN、叶酸以及抗叶酸跨膜转运中扮演的重要角色，对SLC19A1的底物识别机制的研究将有助于SLC19A1相关疾病的机理研究和潜在药物的开发及优化。
文章概述
首先，文章解析了SLC19A1向细胞内侧开口（inward-open）的无底物状态电镜结构，发现了SLC19A1是由12根跨膜螺旋组成的MFS类型转运蛋白，其底物通道内腔及胞质侧入口携带大量的正电荷，可结合并转运带负电荷的底物。通过对已报道的功能缺失或疾病相关突变进行mapping，发现这些突变多会影响底物识别、转运或蛋白自身折叠。
其次，通过对SLC19A1与不同来源的三种CDN复合物inward-open状态的电镜结构的解析，发现了不同来源的三种CDN分子均是通过形成紧密且精巧的二聚体单元结合于SLC19A1的正电荷内腔底部，这种底物识别方式在其他SLC或MFS家族蛋白中尚未被报道。不同CDN的二聚体单元存在明显的构象差异，这反应了SLC19A1对不同CDN具有广泛的包容性。
然后，通过对SLC19A1识别叶酸和抗叶酸的机制的研究，发现与CDN不同，5-MTHF（饮食和血液中主要存在的还原型叶酸）和PMX（一类新型抗叶酸药物）均以单体形式结合在SLC19A1极性腔的中上部，并且指出SLC19A1对还原型叶酸的转运效率远高于普通叶酸是因为SLC19A1与5-MTHF的5位甲基和8位氢原子形成了额外的相互作用。
最后，总结出CDN和叶酸/抗叶酸与SLC19A1的结合位点完全不同，但两种底物都经由相同的内部通道进行转运，因此二者之间存在竞争性抑制。发现对两个底物结合口袋进行系统性突变，有的突变会同时影响对两类底物的转运，而有的突变只会对某一类底物的转运产生显著影响，为后续设计出具备底物抑制选择性的小分子药物提供了思路。
SLC19A1转运CDN（a）和叶酸/抗叶酸（b）概念图及模式图
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Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell (CD501)
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使用Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell (CD501)产品发表的部分文章：
✧ Zhang Q X, Zhang X Y, Zhu Y L, et al. Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1[J]. Nature, 2022.
✧ Xia J X, Guo Z J, Yang Z Z, et al. Whitefly hijacks a plant detoxification gene that neutralizes plant toxins[J]. Cell, 2021.
✧ Guo C J, Ma X K, Xing Y H, et al. Distinct Processing of lncRNAs Contributes to Non-conserved Functions in Stem Cells[J]. Cell, 2020.
使用pEASY®-T1 Cloning Kit (CT101) 产品发表的部分文章：
✧ Zhang Q X, Zhang X Y, Zhu Y L, et al. Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1[J]. Nature, 2022.
✧ Wang S T, Teng D Q, Li X Y, et al. The evolution and diversification of oakleaf butterflies[J]. Cell, 2022.
✧ Xia J, Guo Z, Yang Z, et al. Whitefly hijacks a plant detoxification gene that neutralizes plant toxins[J]. Cell, 2021.
✧ Jiang Y, An X, Li Z, et al. CRISPR/Cas9‐based discovery of maize transcription factors regulating male sterility and their functional conservation in plants[J]. Plant Biotechnology Journal, 2021.
✧ Liu Q, Deng S, Liu B, et al. A helitron-induced RabGDIα variant causes quantitative recessive resistance to maize rough dwarf disease[J]. Nature communications, 2020.
