文章信息
文章题目：Immunoglobulin M Perception by FcμR
期刊：Nature
发表时间：2023年3月22日
主要内容：北京大学肖俊宇研究组在Nature杂志上发表了文章 Immunoglobulin M Perception by FcμR ，揭示了FcμR识别不同形式IgM的分子机制。
原文链接： http://www.nature.com/articles/s41586-023-05835-w
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研究背景
IgM是人体内五类免疫球蛋白之一，在免疫应答早期阶段发挥重要功能。IgM在人体中以多种形式存在。其中，分泌到血清中的IgM主要形式为IgM五聚体，即5个IgM单体通过J链（joining chain）相连；J链不存在时，则能形成IgM六聚体。此外，B细胞受体（BCR）复合体中的膜结合型 IgM单体，在抗原识别和B细胞激活中起着关键作用；而IgM五聚体与多聚免疫球蛋白受体的胞外域——分泌组分（secretory component）结合形成的分泌型 IgM，则在黏膜防御系统中发挥作用。
Fc受体是人类免疫系统中一类重要受体，其主要功能是识别和结合免疫球蛋白的Fc区域。Fc受体在调节免疫应答、介导细胞毒性等方面发挥着重要的作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受体，因而特异性地引发不同的信号通路和免疫反应。FcμR（也称为Toso或Faim3）是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体，主要存在于B细胞表面，在T细胞等其他免疫细胞表面也有表达。FcμR可以与不同形式的IgM结合，包括膜结合型IgM单体、血清中的IgM五聚体和六聚体以及分泌型IgM，从而参与B细胞发育、免疫系统稳态调控和抗原呈递等过程。在慢性淋巴细胞白血病患者中，B细胞表面FcμR的高表达也体现了其在免疫系统和疾病发生中的重要性。但是FcμR发挥功能的分子机制并不清晰。
文章概述
FcμR的胞外域包含一个Ig样结构域（D1结构域）和一段高度糖基化的内在无序区（Stalk区）。为了探究FcμR对不同形式IgM的识别机制，该研究首先重组表达了FcμR-D1结构域和IgM-Cμ4结构域的复合体，并解析了其晶体结构。结果表明，2个FcμR-D1分别结合在1个IgM-Cμ4二聚体的两侧。与最近解析的IgM型BCR复合体结构进行比较，发现FcμR的存在不影响IgM与Igα/Igβ（CD79α/CD79β）亚基的结合，和之前的研究结果一致。
接下来，该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了IgM五聚体核心区和FcμR胞外域组成的复合体结构。结果表明，FcμR能够以4：1的比例结合在IgM五聚体的同一侧，暗示IgM五聚体可能通过诱导FcμR四聚体的形成起始下游信号。Stalk区可能进一步介导4个FcμR分子之间的相互作用，促进其结合于IgM五聚体的同一侧。
有趣的是，在上述4个FcμR结合位点中，高亲和力R1位点与分泌型IgM中分泌成分D1结构域的结合位点基本重叠；但之前研究表明FcμR可以结合携带分泌成分的分泌型IgM并调节其在黏膜侧的逆向转运，从而参与抗原呈递过程 。那么FcμR是如何结合分泌型IgM的呢?
为了回答这一问题，该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了FcμR与分泌型IgM核心区形成的复合物结构，发现当分泌成分存在时，4个FcμR则同时结合在IgM平面的另外一侧。值得关注的是，研究的结构分析表明，J链在IgM平面两侧以不同方式引发了不对称性，使得不管在哪一侧，IgM五聚体最多都只能结合4个FcμR分子。
为了评估上述研究的功能相关性，该研究还进一步设计了FcμR突变体，并通过体外蛋白互作、荧光共聚焦显微镜、流式细胞术等手段对上述结果进行了验证。
综上，该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段揭示了FcμR特异性感知不同形式IgM的分子机制，为深入理解IgM的生物学功能奠定了基础。
FcμR受体对膜结合型 IgM、IgM五聚体和分泌型IgM的识别模型
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使用ProteinFind® Anti-His Mouse Monoclonal Antibody (HT501)产品发表的部分文章：
• Li Y X, Shen H, Zhang R X, et al. Immunoglobulin M Perception by FcμR[J]. Nature, 2023.
• Ge L, Cao B, Qiao R, et al. SUMOylation-modified Pelota-Hbs1 RNA surveillance complex restricts the infection of potyvirids in plants[J]. Molecular Plant, 2023.
• Zhong S, Li L, Wang Z, et al. RALF peptide signaling controls the polytubey block in Arabidopsis[J]. Science, 2022.
• He L, Liu Y, He H, et al. A molecular framework underlying the compound leaf pattern of Medicago truncatula[J]. Nature Plants, 2020.
• Gao Q, Zhang N, Wang W Q, et al. The ubiquitin-interacting motif-type ubiquitin receptor HDR3 interacts with and stabilizes the histone acetyltransferase GW6a to • Ma A, Zhang D, Wang G, et al. Verticillium dahliae effector VDAL protects MYB6 from degradation by interacting with PUB25 and PUB26 E3 ligases to enhance Verticillium wilt resistance[J]. The Plant Cell, 2021.
使用ProteinFind® Goat Anti-Mouse IgG (H+L), HRP Conjugate (HS201) 产品发表的部分文章：
• Li Y X, Shen H, Zhang R X, et al. Immunoglobulin M Perception by FcμR[J]. Nature, 2023.
• Wen J, Chen S, Bao M, et al. Slc9a1 plays a vital role in chitosan oligosaccharide transport across the intestinal mucosa of mice[J]. Carbohydrate Polymers, 2023.
• Zou Z P, Du Y, Fang T T, et al. Biomarker-responsive engineered probiotic diagnoses, records, and ameliorates inflammatory bowel disease in mice[J]. Cell Host & Microbe, 2022.
• Niu L, Shen W, Shi Z, et al. Three-dimensional folding dynamics of the Xenopus tropicalis genome[J]. Nature Genetics, 2021.
• Ma A, Zhang D, Wang G, et al. Verticillium dahliae effector VDAL protects MYB6 from degradation by interacting with PUB25 and PUB26 E3 ligases to enhance Verticillium wilt resistance[J]. The Plant Cell, 2021.
