文章信息
文章题目：Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs
期刊：Nature
发表时间：2025年1月22日
主要内容：昌平实验室及北京大学魏文胜课题组在Nature杂志在线发表了题为Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs 的研究论文。该研究报道了通过优化后的mitoBEs实现高效且精准地构建线粒体疾病小鼠模型的成果。利用优化版mitoBEs，研究团队成功建立了具有高突变频率的小鼠模型，这些模型表现出了与疾病相关的典型表型。此外，通过杂交实验，还获得了突变负荷达到100% 以及仅含单碱基突变的精确小鼠模型。
原文链接：http://www.nature.com/articles/s41586-024-08469-8
使用TransGen产品：
Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell（CD501）
研究背景
核基因组与线粒体基因组突变均和多种疾病紧密相关，线粒体疾病累及多组织器官，如 Leigh 综合征和 LHON，MITOMAP 统计显示线粒体致病性突变中 95% 为点突变，然而因缺乏有效小鼠模型，线粒体疾病研究与治疗开发受限。早期小鼠模型构建方法复杂、成本高且突变精准控制差，近年虽开发出如 DdCBEs 和 TALEDs 等线粒体碱基编辑工具，但编辑效率不足以模拟高突变负荷特征，且 DdCBEs 有大量核基因组脱靶风险，难以建立线粒体突变与疾病表型因果联系。为此，北京大学魏文胜课题组开发 mitoBEs，这种结合切口酶与单链 DNA 脱氨酶的工具，相比 DdCBEs 和 TALEDs的链特异性卓越、脱靶效应显著降低，凭借双向碱基编辑能力可对约 87% 致病线粒体突变精确建模。
文章概述
为准确建立突变与疾病表型联系，消除 mitoBEs 脱靶效应很重要。研究评估 RNA 编码的 mitoBEs 脱靶情况，发现 mitoABE 转录组脱靶、mitoCBE 线粒体基因组脱靶，通过优化脱氨酶得到 mitoBEs v2，且其在核基因组无明显脱靶。经比对确定小鼠线粒体基因组 70 个可编辑位点，circRNA 编码的 mitoBEs v2 编辑效率更高，构建的 F0 代小鼠模型编辑效率高且无脱靶，编辑结果可稳定遗传。对突变小鼠表型评估，其症状与人类对应疾病相符，还成功构建单碱基突变小鼠模型。这些研究结果充分证明了mitoBE v2在创建线粒体疾病小鼠模型方面的高效性和精准性，为深入探索线粒体疾病的致病机制及开发新型治疗策略提供了重要工具。
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Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell（CD501）
本产品经特殊工艺制作，可用于DNA的化学转化。使用pUC19质粒DNA检测，转化效率高达109 cfu/μg DNA以上。
产品特点：
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● 将过夜培养的单克隆在2 mL的LB培养基中培养4-5小时即可进行小量质粒提取。
● 适用于高效的DNA 克隆和质粒扩增，减少克隆DNA同源重组的发生，提高质粒DNA的产量和质量。
● 具有T1，T5噬菌体抗性。
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使用Trans1-T1 Phage Resistant Chemically Competent Cell（CD501）产品发表的部分文章：
• Zhang X X, Zhang X, Ren J W et al. Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs[J]. Nature, 2025. (IF 50.5)
• Yu Y, Li W, Liu Y, et al. A Zea genus-specific micropeptide controls kernel dehydration in maize[J]. Cell, 2025. (IF 45.5)
• Zhang R W, Zhou H, et al. Amplification editing enables efficient and precise duplication of DNA from short sequence to megabase and chromosomal scale [J]. Cell, 2024. (IF 45.5)
• Wang C, Wang J, Lu J, et al. A natural gene drive system confers reproductive isolation in rice[J]. Cell, 2023. (IF 45.5)
• Shan L, Xu G, Yao R W, et al. Nucleolar URB1 ensures 3′ ETS rRNA removal to prevent exosome surveillance[J]. Nature, 2023. (IF 50.5)
• Luo Y, Liu S, Xue J, et al. High-throughput screening of spike variants uncovers the key residues that alter the affinity and antigenicity of SARS-CoV-2[J]. Cell Discovery, 2023. (IF 13)
• Lei Z, Meng H, Liu L, et al. Mitochondrial base editor induces substantial nuclear off-target mutations[J]. Nature, 2022. (IF 50.5)
• Zhang Q, Zhang X, Zhu Y, et al. Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1[J]. Nature, 2022. (IF 50.5)
• Li Y, Zhao L, Zhang Y, et al. Structural basis for product specificities of MLL family methyltransferases[J]. Molecular Cell, 2022. (IF 14.5)
• Wang D, Xu C, Yang W, et al. E3 ligase RNF167 and deubiquitinase STAMBPL1 modulate mTOR and cancer progression[J]. Molecular Cell, 2022. (IF 14.5)
