文章信息
文章题目：Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor
期刊：Cell
发表时间：2025年1月29日
主要内容：山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合德国莱比锡大学Ines Liebscher教授团队，山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队，在Cell在线发表了研究论文Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor。研究团队筛选鉴定了雄激素5α-DHT的膜受体GPR133/ADGRD1，阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制，并发展了特异性GPR133的小分子配体，为高效安全的雄激素替代药物开发提供了全新思路。
原文链接：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.006
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Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)
研究背景
雄激素是主要由男性睾丸和肾上腺皮质分泌的类固醇激素，女性卵巢和肾上腺皮质也会少量分泌，对男女的生理功能都有重要调控作用。雄激素中最主要的睾酮及其代谢产物二氢睾酮，对性器官发育和第二性征形成起决定性作用。同时，二氢睾酮还参与多种代谢和发育过程，在机体多方面生理和病理过程发挥重要作用。
雄激素类药物在医学上应用广泛，主要用于治疗雄激素缺乏引起的各种疾病及辅助治疗某些类型贫血。在运动医学领域能增肌、提升运动员肌力和体能。但使用雄激素有显著副作用，限制其药用价值，还被世界反兴奋剂组织列入禁用黑名单，所以科学家一直寻找更安全有效的替代途径。雄激素主要与细胞内雄激素受体结合发挥作用，近年发现其有快速非基因组效应，可能存在膜受体介导的调控过程，不过雄激素的膜受体及作用机制仍是未解之谜。
G 蛋白偶联受体（GPCR）是目前最大的膜受体家族，参与几乎所有生理过程，其中粘附类 GPCR 是一个特殊亚家族，我国科学家发现部分粘附类 GPCR 能识别类固醇激素并调控生理功能。这些研究表明类固醇激素可能普遍存在细胞膜受体，与核受体共同调控生理和病理功能。那么，作为类固醇激素明星分子的雄激素，是否能通过结合并激活 GPCR 发挥调控作用呢？
文章概述
首先，研究团队用高分辨率液相色谱串联质谱分析发现小鼠骨骼肌（趾长伸肌，EDL）的 5α-DHT 水平存在性别、年龄和组织特异性差异，且骨骼肌中水平远高于血液。阻断雄激素核受体（AR）后，5α-DHT 仍能快速增强肌肉收缩力并使环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，说明可能通过膜受体调控快速效应。经对骨骼肌 GPCR 高通量筛选，鉴定出 GPR133 为 5α-DHT 的内源膜受体，亲和力达 15.4 nM ，GPR133 基因敲除小鼠对 5α-DHT 的快速肌肉增强效应显著减弱，表明 GPR133 在其中作用重要。
随后，研究团队解析 5α-DHT 作用下 GPR133 与 Gs 三聚体复合物的冷冻电镜结构，发现 5α-DHT 在 GPR133 中有高亲和力 “竖直模式” 和低亲和力 “平行模式” 两种结合模式，高亲和竖直结合模式时，靠疏水和极性作用与受体形成稳定作用。进一步分析不同的 aGPCR 与相应类固醇激素配体结合模式，发现 aGPCR 中高度保守基序 “Φ（F/L）2.64 - F3.40 - W6.53” 和 “F7.42××N/D7.46” 分别识别类固醇的疏水核心与极性基团，揭示 aGPCR 识别类固醇激素的普遍规律，也提示可能有更多 aGPCR 是类固醇激素的内源性配体。
研究团队还通过基于结构的计算机辅助设计及化学合成，开发出选择性激动 GPR133 的高亲和力小分子化合物 AP503，并阐明其识别结构基础。功能和机制研究显示，AP503 与 5α-DHT 通过激活 GPR133 - Gs - cAMP - PKA 信号轴，促进肌肉收缩相关蛋白磷酸化，快速增强肌肉收缩力。同时，AP503 不激活雄激素核受体，对前列腺等雄激素敏感性器官无明显副作用，能有效区分雄激素膜受体和核受体的调控作用。
5α-DHT和AP503激活GPR133的功能及机制研究
综上，这项研究鉴定出雄激素 5α-DHT 的膜受体，阐明其激活膜受体促进肌肉收缩的机制，揭示了粘附类受体识别类固醇激素的通用机制。通过发展特异性靶向雄激素膜受体的小分子，可以选择性调控肌肉活性而有效规避雄激素副作用。该研究成果为肌肉萎缩症等疾病治疗提供新靶点，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，也为抗衰老研究提供新思路。
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使用Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)产品发表的部分文章：
• Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor [J]. Cell, 2025.
• Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 [J]. Cell, 2025.
• Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.
• Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.
• Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.
• Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.
• Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.
• Han W, Gao B Q, Zhu J, et al. Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice[J]. Nature Protocols, 2023.
• Liu R, Yao J, Zhou S, et al. Spatiotemporal control of RNA metabolism and CRISPR–Cas functions using engineered photoswitchable RNA-binding proteins[J]. Nature Protocols, 2023.
