文章信息
文章题目：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs
期刊：Cell
发表时间：2025年3月17日
主要内容：上海科技大学王皞鹏课题组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组与百济神州沈志荣团队合作，在Cell杂志在线发表题为Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs的研究论文。该研究首次揭示LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了预测疗效的新型生物标志物，为靶向免疫检查点的精准治疗提供了新策略。
原文链接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0
使用TransGen产品：
Trans5α Chemically Competent Cell（CD201）
Transetta(DE3) Chemically Competent Cell（CD801）
6×Protein Loading Buffer（DL101）
研究背景
免疫检查点是T细胞表面抑制性受体，肿瘤通过激活此类受体抑制T细胞抗肿瘤功能以实现免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂（如2018年诺贝尔生理医学奖获奖成果PD-1阻断抗体）可解除抑制并重启抗肿瘤免疫应答，其中PD-1抗体因显著疗效被誉为“药王”。随着LAG3于2023年成为继PD-1和CTLA-4后第三个获批的免疫检查点药物，该领域迈入新阶段。然而，与PD-1治疗仅20-30%患者获益相似，LAG3治疗同样面临响应率有限的瓶颈，如何精准识别潜在获益人群并扩大治疗获益范围，已成为当前肿瘤免疫研究的重点问题。自1990年发现LAG3蛋白以来，其配体结合后如何触发LAG3受体激活的分子机制一直未能阐明。
文章概述
本研究揭示了LAG3受体激活的核心机制：配体结合触发Cbl家族（c-Cbl/Cbl-b）介导的K498位点非K48链多聚泛素化修饰，该修饰通过破坏其近膜碱性残基富集序列（BRS）与膜磷脂的相互作用，释放被遮蔽的FSALE信号基序，以"埋藏-释放"模式启动免疫抑制功能，并证实膜结合型FGL1是功能性配体而非游离态蛋白。基于机制创新，研究建立了LAG3泛素化水平作为靶向药物效能的分子标志物，同时开发了LAG3+CBL+联合生物标志物，较传统的单一LAG3表达生物标志物具有显著优势，综上所述，该研究首次阐明LAG3受体激活的关键机制：配体结合诱导泛素连接酶Cbl介导的非K48链多聚泛素化修饰，该修饰不引发LAG3降解，而是作为分子开关通过构象变化启动其免疫抑制功能。更重要的是开发了可预测LAG3治疗效果的新型生物标志物，为肿瘤免疫的精准治疗提供了新策略。
意昂3产品支撑
优质的试剂是科学研究的利器。意昂3的Trans5a克隆感受态细胞 (CD201) 和Transetta(DE3) 表达感受态细胞 (CD801)、蛋白电泳缓冲液 (DL101) 助力本研究。产品自上市以来，深受客户青睐，多次荣登Cell、Nature、Science等知名期刊，助力科学研究。
Trans5a Chemically Competent Cell (CD201)
本产品经特殊工艺制作，可用于DNA的化学转化。使用pUC19质粒DNA检测，转化效率高达108 cfu/μg DNA以上。因其转化效率高，产品性能稳定的特点多次荣登Nature、Cell、Cell Metabolism期刊。
产品特点：
● 适用于蓝白斑筛选。
● rec A1和end A1的突变有利于克隆DNA的稳定和高纯度质粒DNA的提取。
Transetta(DE3) Chemically Competent Cell (CD801)
本产品采用进口菌株，特殊工艺制作，可用于DNA的化学转化。细胞具有氯霉素(Camr)抗性。使用pUC19质粒DNA检测，转化效率可达107 cfu/µg DNA。因其表达效率高、产品性能稳定的特点多次荣登Nature、Cell、Science期刊。
产品特点：
● 该菌株是携带氯霉素抗性质粒BL21的衍生菌，补充大肠杆菌缺乏的6种稀有密码子（AUA， AGG， AGA，CUA， CCC， GGA）对应的tRNA，提高外源基因，尤其是真核基因在原核系统中的表达水平。
● 表达效率高、产品性能稳定。
6×Protein Loading Buffer（DL101）
本产品是蛋白质样品进行SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS-PAGE) 用 Loading Buffer。将其加入蛋白样品中，使其工作浓度为1×，即可上样电泳。
产品特点：
● 抑制降解，蛋白变性后更稳定。
● 采用新型还原剂，可高效还原二硫键。
● 加样不漂样，避免样品污染。
意昂3的产品再度亮相Cell期刊，不仅是对意昂3产品卓越品质与雄厚实力的有力见证，更是生动展现了意昂3长期秉持的“品质高于一切，精品服务客户”核心理念。一直以来，意昂3凭借对品质的执着追求和对创新的不懈探索，其产品已成为众多科研工作者信赖的得力助手。展望未来，我们将持续推出更多优质产品，期望携手更多科研领域的杰出人才，共同攀登科学高峰，书写科研创新的辉煌篇章。
使用Trans5a Chemically Competent Cell (CD201)产品发表的部分文章：
• Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Ou X M, Ma C Y, Sun D J, et al. SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.(IF 45.5)
• Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.(IF 45.5)
• Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.(IF 36.1)
• Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.(IF 27.7)
• Han W, Gao B Q, Zhu J, et al. Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice[J]. Nature Protocols, 2023.(IF 13.1)
• Liu R, Yao J, Zhou S, et al. Spatiotemporal control of RNA metabolism and CRISPR–Cas functions using engineered photoswitchable RNA-binding proteins[J]. Nature Protocols, 2023.(IF 13.1)
• Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.(IF 50.5)
使用Transetta(DE3) Chemically Competent Cell (CD801)产品发表的部分文章：
• Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Zeng D S, Lv J Q, et al. The Arabidopsis blue-light photoreceptor CRY2 is active in darkness to inhibit root growth [J]. Cell, 2024.(IF 45.5)
• Wang C, Wang J, Lu J, et al. A natural gene drive system confers reproductive isolation in rice[J]. Cell, 2023.(IF 45.5)
• Chen J, Yu R, Li N, et al. Amyloplast sedimentation repolarizes LAZYs to achieve gravity sensing in plants[J]. Cell, 2023.(IF 45.5)
• Qi Y, Ding L, Zhang S, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency[J]. Cell, 2022.(IF 45.5)
• Wu M, Xu G, Han C, et al. lncRNA SLERT controls phase separation of FC/DFCs to facilitate Pol I transcription[J]. Science, 2021.(IF 44.7)
使用6×Protein Loading Buffer（DL101）产品发表的部分文章：
• Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs [J]. Cell, 2025.(IF 45.5)
• Zang X, He X Y, Xiao C M, et al. Circular RNA-encoded oncogenic PIAS1 variant blocks immunogenic ferroptosis by modulating the balance between SUMOylation and phosphorylation of STAT1[J]. Molecular Cancer, 2024. (IF 27.7)
• Jin X, Xia T, Luo S, et al. Exosomal lipid PI4P regulates small extracellular vesicle secretion by modulating intraluminal vesicle formation[J]. Journal of Extracellular Vesicles, 2023. (IF 15.5)
• Zhai X, Kong N, Zhang Y, et al. N protein of PEDV plays chess game with host proteins by selective autophagy[J]. Autophagy, 2023. (IF 14.6)
• Gong H, Wang T, Wu M, et al. Maternal effects drive intestinal development beginning in the embryonic period on the basis of maternal immune and microbial transfer in chickens[J]. Microbiome, 2023. (IF 13.8)
• Zhang Q, Yang X, Wu J, et al. Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression[J]. Cell discovery, 2023. (IF 13)
• Yang Q, Tan S, Wang H L, et al. Spliceosomal protein U2B ″delays leaf senescence by enhancing splicing variant JAZ9β expression to attenuate jasmonate signaling in Arabidopsis[J]. New Phytologist, 2023, (IF 8.3)
• Xu J, Zhu J, Liu J, et al. SIZ1 negatively regulates aluminum resistance by mediating the STOP1–ALMT1 pathway in Arabidopsis[J]. Journal of Integrative Plant Biology, 2021, (IF 9.3)
• Cheng Y, Lun M, Liu Y, et al. CRISPR/Cas9-mediated chicken TBK1 gene knockout and its essential role in STING-mediated IFN-β induction in chicken cells[J]. Frontiers in Immunology, 2019. (IF 5.51)
